U ssaków mechanizm determinacji płci związany jest z obecnością chromosomu Y, a nie, jak u Drosophila, liczbą chromosomów X. Ponadto płeć somatyczna jest u ssaków w znacznej mierze rezultatem działania układu hormonalnego, a więc zależy od płci gonad.
Czynnik warunkujący płeć męską, a znajdujący się właśnie na chromosomie Y, nazwano u człowieka TDF. Nadanie nazwy wyprzedziło o ponad trzydzieści lat jego rzeczywiste odkrycie, bowiem precyzyjna identyfikacja TDF na chromosomie była dość skomplikowana. Poszukiwania „genu płci” rozpoczęto od zbadania niepłodnych osobników płci męskiej, których komórki zawierały dwa chromosomy X i tych, którzy na skutek uszkodzeń chromosomu Y mieli płeć żeńską.
Pierwszym krokiem było zawężenie obszaru badań do okolic tzw. „rejonu pseudoautosomowgo” czyli niewielkiego, końcowego fragmentu krótkiego ramienia chromosomu Y, wykazującego homologię do chromosomu X. Osiągnięto to po analizie ano mali związanych z delecjami i translokacjami w chromosomie Y.
Następnie, gdy dysponowano już wieloma sondami dla chromosomu Y, określono, że poszukiwany gen TDF mieści się u człowieka w obrębie fragmentu DNA o długości około 280 000 par zasad (280 kB !) przylegającego do rejonu pseudoautosomowego.
Kiedy, po 28 latach badań, w obrębie tej sekwencji znaleziono gen kodujący czynnik transkrypcyjny o wielokrotnie powtarzającym się motywie „palców cynkowych” (nazwany ZFY), naukowcy byli już niemal pewni, że to właśnie poszukiwany gen TDF.
Jednak już po dwóch latach hipoteza, że gen ZFY jest genem determinującym występowanie płci męskiej u ssaków, upadła, ponieważ wykazano brak tego genu u niektórych mężczyzn nie posiadających chromosomu Y. Znaleziono u nich za to w chromosomie X fragment DNA o długości ok. 60 kB, pochodzący z odcinka bezpośrednio przylegającego do regionu pseudoautosomowego chromosomu Y.
Po kolejnym roku prac zawężono region poszukiwań do 35 000 par zasad. w tym właśnie obszarze znaleziono wreszcie gen, który do dziś uważany jest za właściwy TDF. Jest to niezwykle silnie konserwowana sekwencja 240 par zasad, nazwana SRY, kodująca domenę o zdolności wiązania się z DNA. Jest więc to, podobnie jak u Drosophila melanogaster, gen regulujący ekspresję kolejnych genów.
O tym, że gen SRY jest konserwatywny ewolucyjnie świadczy nie tylko jego występowanie w chromosomach Y wszystkich ssaków płci męskiej, ale i homologia do domeny białka Mc drożdży Schizosaccharomyces pombe, współodpowiedzialnej za wyznaczanie typów koniugacyjnych.
Ostatecznym potwierdzeniem, że gen TDY jest istotnie zaangażowany w determinację płci u ssaków, było doświadczenie wykonane w 1991 roku na myszach. Po wprowadzeniu do przedjądrza zapłodnionych jaj mysich genu Tdy (mysi odpowiednik TDY) wśród urodzonych zwierząt otrzymano kilka transgenicznych samców o kariotypie XX.
