W krótkim wstępie do powieści Camus opisuje miejsce, w którym toczyć się będą wydarzenia i jego mieszkańców. Oran jawi nam się jako spokojne, wręcz szare i banalne miasto, takie, jakich tysiące rozsiane są po calej Ziemi.
Także jego obywatele to zwykli ludzie, zajęci pracą i typowymi przyjemnościami. Zdaniem samego autora:
Są miasta i kraje, gdzie ludzie od czasu do czasu podejrzewają istnienie czegoś innego. Na ogół nie zmienia to ich życia. Ale zaznali podejrzeń, a to zawsze jest wygrana. Natomiast Oran jest wyraźnie miastem bez podejrzeń, to znaczy miastem całkowicie nowoczesnym (…) To miasto pozbawione malowniczości, roślinności i duszy, w końcu staje się odpoczynkiem i człowiek zapada tu wreszcie w sen.
Camus pisał też o zadaniu stojącym przed narratorem i wyjaśniał na jakiej podstawie opisuje on zaistniałe wydarzenia:
Historyk, nawet amator, ma zawsze dokumenty. Narrator tej opowieści ma więc swoje: przede wszystkim własne świadectwo, następnie świadectwa innych, skoro dzięki swej roli musiał zebrać zwierzenia wszystkich osób tej kroniki, na koniec teksty, które wpadły mu w ręce. Zamierza czerpać z nich, gdy uzna to za stosowne, i użyć ich, jak mu się spodoba.
Akcja powieści zaczyna się rankiem 16 kwietnia, kiedy to doktor Bernard Rieux, wychodząc ze swego gabinetu, natknął się na ciało padłego szczura. Epizod ten nie miałby najmniejszego znaczenia, gdyby nie to, że następnego dnia martwych szczurów jest o wiele więcej. Dozorca Michel uważa, iż ktoś ma kiepskie poczucie humoru, podrzucając na próg czyjegoś domu taki „prezent\”. Stary Hiszpan, pacjent doktora, dochodzi do wniosku, że szczury padają z głodu. Na dobrą sprawę cała dzielnica nie mówi o niczym innym. Gdy Rieux odwozi chorą żonę na pociąg, widzi człowieka niosącego całą skrzynię zdechłych zwierząt. Po powrocie do biura, Rieux spotyka się z młodym dziennikarzem, Raymondem Rambertem, który przyjechał do Oranu, by napisać reportaż o warunkach życia Arabów. W trakcie rozmowy Rambert przyznaje, że nie będzie mógł w swej pracy napisać całej prawdy, więc Rieux odmawia współpracy, twierdząc, że jest zdecydowany nie przystać na niesprawiedliwość i ustępstwa.
17 kwietnia przyjeżdża do Oranu matka doktora, mająca się zająć jego domem pod nieobecność żony. Martwych szczurów jest coraz więcej, lecz nikt nie dostrzega w tym zapowiedzi jakichś kłopotów. Dopiero następnego dnia, gdy zwierzęta zaczynają padać setkami, pojawiają się pierwsze oznaki niepokoju u ludzi. Zarząd miejski w końcu każe służbom oczyszczania zająć się na poważnie całą sprawą. Szczury zdychają dalej, a ludzie zbierają je i palą.
Taka sytuacja trwa do 28 kwietnia, kiedy to agencja Infodok ogłasza, że zebrano 8000 martwych zwierząt. Obywatele Oranu żądają radykalnych działań, zaczynają oskarżać władze o ignorowanie problemu. Jednak następnego dnia choroba nagle się kończy. Wszyscy oddychają z ulgą. W południe Rieux spotyka swego dozorcę, który skarży się na złe samopoczucie i silną gorączkę. Po obiedzie doktora wzywa Joseph Grand, dawny pacjent. Okazuje się, że jego sąsiad, Cottard, próbował się powiesić. Niedoszły samobójca załamuje się, gdy Rieux oznajmia, iż musi zawiadomić władze. Doktor daje mu trzy dni na przemyślenie całej sprawy i uspokojenie się, a następnie wraca do domu, by zbadać dozorcę. Z Michelem jest coraz gorzej, jednak nie sposób jeszcze postawić jakiejkolwiek diagnozy. Rieux kontaktuje się ze swym kolegą po fachu, doktorem Richardem, lecz ten nic nie wie o przypadkach podobnych do dolegliwości Michela. Następnego dnia dozorca umiera w drodze do szpitala.
Kolejne wydarzenia narrator opisuje, korzystając z notatek Jeana Tar-rou. Są to głównie sceny obyczajowe, opisujące życie mieszkańców miasta, lecz widać już w nich oznaki zbliżającej się zarazy. Tarrou wspomina o śmierci motorniczego Campsa, wywołanej osobliwym wrzodem, o zdziwieniu staruszka mieszkającego naprzeciwko jego hotelu, gdy okazało się, że koty, które lubił straszyć, plując na nie, znikły, najwyraźniej podniecone przez martwe szczury, o przepowiedniach stróża hotelowego, który uważał, że exodus gryzoni może być przepowiednią jakiegoś nieszczęścia, zapewne trzęsienia ziemi. W końcu wspomina o dwunastu przypadkach dziwnej gorączki, która powoli zaczyna niepokoić obywateli Oranu. Doktor Rieux także jest zaniepokojony kolejnymi zachorowaniami na gorączkę pachwinową. Kontaktuje się z innymi lekarzami, jednak oni nie widzą powodów do obaw. Całą sprawą ma się zająć prefektura.
Dochodzi do przesłuchania Cottarda w sprawie jego próby samobójstwa. Biorą w nim udział także Rieux i Grand. Cottard dopiero po dłuższych namowach składa zeznania. Z jego zachowania widać wyraźnie, że czegoś się obawia i ma to związek ze stróżami porządku.
W ciągu kilku następnych dni liczba chorych wzrasta. Ze względu na to, że każdy z lekarzy ma do czynienia z nie więcej niż kilkoma przypadkami, nikt nie podnosi alarmu. Jedynie doktor Castel, stary przyjaciel Rieux, w rozmowie z nim nazywa rzecz po imieniu. Po raz pierwszy w powieści pada słowo dżuma.
Po wyjściu Castela Rieux pogrąża się w rozważaniach na temat choroby. Przed oczami stają mu opisy zarazy regularnie nękającej dawną Europę. W końcu otrząsa się, gdy przez otwarte okno do jego gabinetu wpadają dźwięki pracującego miasta. Wtedy też odwiedzają go Grand i Cottard. Ten pierwszy przynosi kolejne wieści o powiększającej się liczbie zgonów, a drugi po prostu chce przeprosić za kłopoty, które sprawił lekarzowi. Rieux jednak jest zainteresowany głównie statystyką i postaBóg, który tak długo pochylał nad ludźmi tego miasta twarz pełną litości, zmęczony czekaniem, zawiedziony w swej wiekuistej nadziei, odwrócił oczy.
Jednak nie wszystko jest stracone, ponieważ miłosierdzie Boże do wszystkiego wnosi dobro i zło, gniew i litość, dżumę i zbawienie. Nawet ta plaga, która was zabija, uszlachetnia was i wskazuje drogę. Kazanie ojca Pane-loux uświadamia w końcu ludziom, w jakiej są sytuacji. W mieście pojawia się strach.
Kilka dni później Grand w trakcie rozmowy z doktorem Rieux zwierza mu się ze swej pracy nad książką. Jego marzeniem jest, by była ona prawdziwym arcydziełem, lecz jak na razie ma napisane dopiero pierwsze zdanie, które w dodatku ciągle poprawia. Rambert nadal próbuje wydostać się z Oranu. Droga urzędowa nie daje jednak żadnych rezultatów i dziennikarz powoli zaczyna popadać w odrętwienie.
Nadchodzi fala upałów, liczba ofiar śmiertelnych sięga siedmiuset tygodniowo. Pojawiają się pierwsze przypadki dżumy płucnej. Coraz więcej ludzi próbuje uciec z miasta. Dochodzi do strzelanin przy bramach, gdy żandarmi nie mogą zapanować nad zbierającymi się tam tłumami. Biuletyny zaczynają podawać ilość zgonów codziennie, a nie raz na tydzień. Z zapisków Tarrou wynika, że dzienniki i władze chcą przechytrzyć dżumę. Wyobrażają sobie, że odbiorą jej punkty, ponieważ sto trzydzieści jest mniejszą liczbą od dziewięciuset dziesięciu. Tarrou pisze też o zmianach, jakie wniosła dżuma do życia mieszkańców Oranu.
Tarrou postanawia pomóc lekarzom i w rozmowie z doktorem Rieux proponuje utworzenie ochotniczych oddziałów sanitarnych. Wspomina też kazanie ojca Paneloux i wypytuje Rieux o jego podejście do kwestii wiary. Doktor w końcu stwierdza:
skoro śmierć ustanawia porządek świata, może lepiej jest dla Boga, że nie wierzy się w niego i walczy ze wszystkich sił ze śmiercią, nie wznosząc oczu ku temu niebu, gdzie on milczy.
Czas upływa. Grand przyłącza się do ochotników Tarrou, a jednocześnie coraz bardziej zaprzyjaźnia z doktorem Rieux. Dołącza do nich Tarrou i w czasie wolnym razem dopracowują pierwsze zdanie powieści starego urzędnika.
Cottard, widząc bezskuteczne wysiłki Ramberta, postanawia mu pomóc i kieruje go do grupy zajmującej się przemytem towarów, a przypuszczalnie także i ludzi, chcących uciec z miasta. Sam Cottard ma się coraz lepiej. Kontakty, jakie nawiązał na początku epidemii, przynoszą mu teraz spore zyski. Rambert przyznaje się doktorowi Rieux, że zamierza nielegalnie wydostać się z miasta. Lekarz nie próbuje go odwodzić od tej decyzji, radzi mu jednak pośpieszyć się, zanim epidemia ulegnie rozszerzeniu, a władze wzmocnią kordon wokół miasta. Rambertowi nie udaje się uciec z Oranu. Wspólnicy nie przychodzą na umówione spotkanie, gdyż zamknięto część biedniejszych dzielnic. Dziennikarz musi zaczynać wszystko od nowa. Cottard w rozmowie z Tarrou przyznaje, że ze względu na jego dawne zatargi z prawem, w każdej chwili, jak tylko się skończy epidemia, mogą go aresztować. Jednocześnie odmawia przyłączenia się do ochotniczych oddziałów sanitarnych. Rambert zgadza się pomóc Rieux i Tarrou do czasu, aż znajdzie drogę ucieczki z miasta.
CZĘŚĆ III
Choroba panuje nad miastem. Coraz częściej zdarzają się przypadki irracjonalnego zachowania. Ludzie, mimo tego, że domy w których przebywali zadżumieni są dezynfekowane, zaczynają je podpalać, by ostatecznie pozbyć się zarazy. Pojawia się coraz więcej problemów z grzebaniem zwłok, gdyż brakuje miejsc na cmentarzach, a także środków transportu. Aby usprawnić usuwanie trupów, władze decydują się przewozić zmarłych nieużywaną obecnie nadmorską linią tramwajową do krematorium. Mieszkańcy przyzwyczaili się już do dżumy, poddali się jej. Jak zauważa narrator:
miasto zaludniali ludzie śpiący z otwartymi oczyma, którzy wymykali się swemu losowi tylko w. tych rzadkich chwilach, kiedy ich rana z pozoru zamknięta, otwierała się nagle w nocy. (…) Rano wracali do zarazy, to znaczy do rutyny.
CZĘŚĆ IV
Zaraza nie ustępuje, a ludzie niosący pomoc innym są coraz bardziej zmęczeni i obojętni. W ich życie wkrada się rutyna. Rieux dowiaduje się, że stan zdrowia jego żony przebywającej w sanatorium uległ pogorszeniu. Na dżumę choruje synek sędziego Othona, Filip. Jego stan jest beznadziejny. Doktor Castel właśnie skończył przygotowywanie nowego serum i Rieux proponuje, by wypróbować szczepionkę na chłopcu. Przy łóżku dziecka gromadzą się wszyscy zaangażowani w sprawę: Castel, Rieux, Tarrou, Paneloux, Grand i Rambert. Następuje wstrząsający opis agonii chłopczyka, tym bardziej przejmujący, że surowy i powściągliwy. Dziecko w końcu umiera, a wzburzony Rieux mówi do ojca Paneloux: Ach, ten przynajmniej był niewinny, ksiądz wie o tym dobrze! Gdy rozmawiają ze sobą na dworze i ksiądz próbuje po raz kolejny przekonać doktora do swych racji, ten w końcu stwierdza: Nienawidzę śmierci i zła, ksiądz wie o tym dobrze. I czy ksiądz tego chce, czy nie, jesteśmy razem, żeby je znosić i żeby z nimi walczyć.
Okoliczności śmierci synka Othona wstrząsają ojcem Paneloux na tyle, że przygotowuje on rozprawę pt. Czy kapłan może radzić się lekarza. Prosi doktora Rieux, by przyszedł na mszę, na której zamierza wyjaśnić niektóre ze swych punktów widzenia. W kazaniu jezuita ciągle powraca do wątku cierpienia i śmierci niewinnego dziecka, jednak uważa, iż należy przyjąć to z całkowitą zgodą, wręcz upokorzyć się wobec Boga. Jego ideę najlepiej podsumowuje Tarrou:
Kiedy niewinność ma wyłupione oczy, chrześcijanin musi stracić wiarę albo zgodzić się na to, że sam będzie miał wyłupione oczy. Paneloux nie chce stracić wiary i nie zatrzyma się przed niczym.
Nieco później zaraza dosięga kapłana. Odmawia on jednak przyjęcia pomocy lekarskiej i z biernością oczekuje na wyrok Boga. Paneloux umiera w kilka godzin po przewiezieniu go do szpitala.
W listopadzie sytuacja powoli normalizuje się. Wprawdzie liczba zachorowań nie spada, ale przestaje przynajmniej rosnąć. Narastają problemy z zaopatrzeniem, a spekulanci ciągle podbijają ceny. Najbiedniejsi zaczynają się burzyć, żądając chleba albo powietrza, czyli taniej żywności lub możliwości wyjazdu z miasta. Zamieszki zostają szybko stłumione. Tarrou i Rambert odwiedzają jeden z obozów kwarantanny, położony na stadionie miejskim. Okazuje się, że swą atmosferą przypomina on raczej obóz jeniec ki, a nie miejsce kwarantanny. Spotykają tam sędziego Othona, który załamał się po śmierci małego Filipa. Następnego dnia Rieux i Tarrou składają wizytę staremu Hiszpanowi. Proponuje on, by wyszli odpocząć na taras. Tam Tarrou opisuje doktorowi swoje dotychczasowe życie i wyjaśnia mu pobudki swego działania. W końcu przyznaje:
zgadzam się być tym, kim jestem, nauczyłem się skromności. Powiadam tylko, że są na tej ziemi zarazy i ofiary, i że trzeba, o ile to możliwe, nie zgodzić się na udział w zarazie.
Sędzia Othon, mimo że czas jego kwarantanny po chorobie syna się skończył, zostaje w obozie i pomaga ochotnikom. Grand zaraża się dżumą. Jego stan jest bardzo zły, Rieux obawia się, że nie przetrzyma nocy. Razem z Tarrou czuwają przy chorym. Ten w momencie przytomności każe im spalić swoje rękopisy, w których w nieskończoność opracowywał jedno i to samo zdanie. O dziwo, Grand nie umiera, podobnie jak kilka innych osób zarażonych w ostatnim czasie. Stary Hiszpan z radością powiadamia doktora, że znów pojawiły się szczury. Dżuma zaczyna się cofać.
CZĘŚĆ V
Mieszkańcy Oranu widząc, że zaraza ustępuje, zaczynają nieco optymistyczniej spoglądać na świat. Mimo nieustających problemów z aprowizacją, ceny systematycznie spadają. 25 stycznia władze miasta w końcu ogłaszają, że epidemia się skończyła i jeśli nie nastąpi niespodziewany nawrót choroby, bramy Oranu zostaną otwarte za dwa tygodnie.
Jedyna osoba, która nie przyłącza się do pochodu radości to Cottard, u którego powracają dawne lęki. Parę dni później, gdy wraz z Tarrou wraca z miasta, policjanci próbują go aresztować. Cottard ucieka. Niespodziewanie Tarrou zaczyna chorować. Niestety, jest to dżuma. Mimo troskliwej opieki doktora Rieux i jego matki, Tarrou umiera na dwa dni przed otwarciem miasta. Następnego ranka Rieux dostaje telegram zawiadamiający go o śmierci żony.
W końcu, w piękny lutowy poranek otwierają się bramy miasta. Ci, którzy byli rozdzieleni od prawie roku, mogą się nareszcie spotkać. Cały Oran świętuje, jedynie doktor Rieux jest samotny w tłumie roześmianych twarzy. Spacerując po ulicach, rozważa, jak dżuma wpłynęła na wszystkich, których znał.
Kilka dni później Rieux idzie odwiedzić Granda i Cottarda. Gdy dociera na miejsce, stwierdza, że jakiś szaleniec zabarykadował się w domu strzela do wszystkich, którzy pojawią się na ulicy. Po chwili policji udaje się ująć przestępcę. Okazuje się, że jest to Cottard. Po krótkiej rozmowie z Grandem doktor spieszy odwiedzić starego Hiszpana. Gdy wychodzi na taras i spogląda na rozbawione tłumy, wspomina tych wszystkich, którzy odeszli, a tak dużo dla niego znaczyli: Cottarda, Tarrou, swą żonę. Właśnie wtedy postanawia napisać kronikę wydarzeń, których był świadkiem, gdyż:
bakcyl dżumy nigdy nie umiera, (…) nadejdzie być może dzień, kiedy na nieszczęście ludzi i dla ich nauki dżuma obudzi swe szczury i pośle je, by umierały w szczęśliwym mieście.