1. MUTACJE DNA JAKO PRZYCZYNA CHORÓB GENETYCZNYCH
Replikacja DNA jest procesem bardzo dokładnym. Zachodzi zgodnie z regułą komplementarności zasad, która pozwala na stuprocentowo dokładne odtworzenie
drugiej nici DNA wchodzącej w skład heliksu na podstawie kolejności nukleotydów
pierwszej nici. Gdy do powstąjacej nici DNA zostanie przyłączony nieprawidłowy
nukleotyd katalizująca replikacje polimeraza DNA usuwa wadliwy fragment cząsteczki
kwasu nukleinowego, a nastepnie odtwarza ten fragment tak, aby był komplementarny do nukleotydów drugiej nici heliksu. Jednak niekiedy podczas usuwania błedow replikacji
polimeraza DNA myli sie i sekwencja nukleotydów w DNA pozostaje zmieniona.
Taka zmiana sekwencji nukleotydów DNA, kopiowana podczas następnych replikacji
cząsteczki, to MUTACJA.
Mutacje sa najczęsciej wynikiem błedu w działaniu polimerazy DNA naprawiającej uszkodzenia cząsteczki DNA. Dlatego czynniki zwiększajace ilość tych uszkodzeń
powodują zwiększenie się częstotliwości mutacji w komórkach. Do czynników mutagennych
zaliczamy: analogi zasad azotowych- związki chemiczne o budowie podobnej do cząsteczki zasad azotowych wchodzących w skład nukleotydów; kwas azotawy, reagujący
z dezoksyrybonukleotydami, promieniowanie X, powodujace wytwarzanie dodatkowych
wiązan pomiędzy nukleotydami należacymi do jednej nici DNA; barwniki akrydynowe,
niszczące struktórę podwójnego heliksu oraz benzopiren, obecny w dymie papierosowym.
Podczas naprawy duążej ilości uszkodzeń DNA, spowodowanych przez czynniki mutagenne,
prawdopodobieństwo „pomyłki” polimerazy jest dużo większe, niż w komórkach nie wystawionych na działanie czynników mutagennych, w którym kwas DNA nie ulega tak częstym uszkodzeniom. Czynniki mutagenne mogą powodować mutacje w komórkach
somatycznych (co może prowadzić do powstania nowotworu) albo w komórkach płciowych
(co może wywołac choroby genetyczne u potomstwa). Zmiana sekwencji nukleotydów w DNA może prowadzić do zmiany sekwencji aminokwasów w białku kodowanym przez gen, który uległ mutacji. Mutacje ważnego dla komórki genu powodują zaburzenia komórkowych reakcji biochemicznych, które sąbespośrednią przyczyną chorób genetycznych.
2. MUTACJE GENOWE.
Mutacje zmieniające sekwencję nukleotydów jednego genu nazywamy mutacjami genowymi. Takie mutacje moga polegać na usunięciu z nici DNA jednego nukleotydu – delecja, wstawieniu do niej jednego nadliczbowego nukleotydu – – -insercja, zamienieniu w cząsteczce DNA nukleotydu purynowego na pirymidowy
lub pirymidynowego na purynowy – transwersja, zamienieniu nukleotydu purynowego na purynowy lub pirymidowego na pirymidowy – tranzycja. Jeśli sekwencja nukleotydów DNA ulega podwojeniu mówimy o duplikacji, a jeśli fragment cząseczki DNA zostaje odwrócony, powstaje inwersja.
Białko produkowane według informacji genetycznej zmienionej w skutek mutacji
(tranzycji lub transwersji) niekiedy ma taką samą sekwencję aminokwasów, jak
przed mutacją.Jest to możliwe, ponieważ kod genetyczny jestniejednoznaczny i jeden aminokwas może być kodowany przez kilka tripletów nukleotydowych.
Jeśli zamiast kodonu UUU w cząsteczce mRNA znajdzie się kodon UUC, sekwencja aminokwasów białka pozostanie niezmieniona – oba te kodony (UUU i UUC) oznaczają fenyloalaninę.
W innym przypadku, kiedy wskutek zmiany jednego nukleotydu powstanie kodon oznaczający inny aminokwas, łańcuch polipeptydowy kodowany przez zmutowany gen będzie roznił się od „normalnego” bialka jednym aminokwasem. Gdyby kodon mRNA w wyniku zmiany jednego nukleotydu DNA przekształcił się w kodon UUC,
powstający łańcuch polipeptydowy w miejscu fenyloalaniny zawierałby lizynę.
Gdyby jeden z kodonów znajdujący się w połowie cząsteczki mRNA w wyniku zamiany jednego nukleotydu DNA trójki nukleotydów bezpośrednio za trójką nukleotydów kodujących dany aminokwas spowoduje wstawienie jednego aminokwasu między aminokwasy „prawidłowego” łańcucha polipeptydowego. Podobnie delecja trzech nukleotydów kodujących jakiś aminokwas spowoduje skrócenie łańcucha polipeptydowego o jeden aminokwas, nie zmieniając składu chemicznegopowstającego białka ani przed, ani po zmienionym aminokwasie.
UUU AUC GUU AAA GUG kodony mRNA
Phe Thr Val Lys Valsekwencja aminokwasów
w kodowanym białku
UUU GCU AUC GUU AAA GUG insercja tripletu GCU
Phe Ala Thr Val Lys Val sekwencja aminokwasów
w kodowanym białku
UUU AUC GUU GUG delecja tripletu AAA
Phe Thr Val Val sekwencja aminokwasów
w kodowanym białku
Jeśli mutacja jest delecją lub insercją każdej liczby nukleotydów nie będącej wielokrotnością trzech, zmieni się sposób odczytywania tripletów leżących za miejscem mutacji i w powstającym łańcuchu polipeptydowym zmienią się wszystkie aminokwasy leżące za miejscem mutacji. Łańcuch polipeptydowy może zostać skrócony, jeśli za miejscem wstawienia nukleotydów powstanie kodon nonsensowny.
Taką mutację fazy odczytu może też spowodować wstawienie trzech nukleotydów pomiędzynukleotydy należące do jednego tripletu.
UUU AUC GUU AAA GUG kodony mRNA
Phe Thr Val Lys Val sekwencja aminokwasów
w kodowanym białku
UUU GAU CGU UAA AGU G insercja nukleotydu G
za tripletem UUU
Phe Asp Arg koniec sekwencja aminokwasów
w kodowanym białku.
PRZYKŁADY CHORÓB BĘDĄCYCH WYNIKIEM MUTACJI JEDNEGO GENU:
1. hemofilia
2. fenyloketonuria
3. achondroplazja
4. choroba Taya i Sachsa.
3. ABERRACJE CHROMOSOMOWE
Mutacje, w których następuje zwiększenie lub zmniejszenie ilości DNA we wszystkich jądrach komórkowych organizmu prawie zawsze wywiera znaczący wpływ na jego budowę i czynności życiowe. Takie mutacje nazywamy aberracjami chromosomowymi. Występowanie aberracji chromosowych można łatwo potwierdzić lub wykluczyć, badając dzielące się komórki. Dodanie kolchicyny do komórek dzielących się mitotycznie zatrzymuje te komórki w stadium metafazy i pozwala na obserwację łatwych do analizy chromosomw metafazalnych. Wykrycienieprawidłowości w budowie któregoś chromosomu lub np. obecność dodatkowego chromosomu w jądzrze komórkowym potwierdza wystąpienie aberacji chromosomowych.
Do wykrowania tego typu mutacji służą badania prenatalne. Polegają one na pobraniu niewielkiej ilości płynu owodniowego z macicy, w której rozwija się badany płód. Płyn owodniowy zawsze zawiera pewną ilość złuszczonych komórek płodu, które można zatrzymać w stadium metafazy podzału mitotycznego i następnie zbadać pod względem ilości i jakości chromosomów.
Podczas pierwszego podziału mejotycznego chromosomy homologiczne rozchodzą się, wędrując do przeciwległych biegunów wrzeciona kariokinetycznego.Każda z gamet powstałych w wyniku mejozy ma tylko po jednym chromosomie z każdej pary homologicznej.
Jeśli podczas pierwszego podzału mejotycznego któreś z włókien wrzecina kariokinetycznego nie wykształci się prawidłowo, jedna para chromosomów homoligicznych nie zostanie rozdzielona i oba hromosomy tej pary znajdą się w jednej z gamet. Przypuśćmy, że w wyniku błędów podczas mejozy prowadzącej do wytworzenia ludzkich plemników nie uległy rozdzałowi chromosomy płciowe. Wtedy jeden z plemników zamiast 23 chromosomów będzie zawierał 24 chromosomy, a drugi będzie miał tylko 22 chromosomy- nie będzie w nim ani jednego chromosomu płciowego. Jeśli plemnik zawierający 24 chromosomy zapłodni normalną komórkę jajową, rozwijający się z zygoty organizm będzie miał genotyp 47,XXY (w każdej komórce ciała 47 chromosomów, zamiast 46; jeden z chromosomów X pochodzi od matki, drugi chromosom X i chromosom Y- od ojca). O mężczyznach z genotypem 47,XXY mówimy, że sądotknięci zespołem Klinefeltera. Jeśli komórka jajowa zostanie zapłodniona plemnikiem, w którym nie ma chromosomów płciowych, powstanie organizm o genotypie 45,X0 (w każdej komórce ciałą tylko 45 chromosomów; jedyny chromosom X pochodzi od matki). Kobiety o genotypie 45,X0 cierpią na zespół Turnera.Występowanie jednego dodatkowego lub brak jednego chromosomu w komórce nazywamy neupleoidią (genotyp 2n+1lub 2n-1). Jeśli w jednej komórce zamiast dwóch chromosomów jednej pary homologicznej występują trzy, mówimy o trisomii tego chromosomu. Występowanie w którejś parze homologicznej jednego chromosomu zamiast dwóch to monosomia tego chromosomu.
Nierozchodzenie się chromosomów homologicznych podczas podziału komórkowego nazywamy nondysjunkcją. Jeśli w jej wyniku owstanie diploidalny plemnik, który zapłodni komórkę jajową, powstanie organizm triploidalny- zawierający po trzy chromosomykażdej pary homologicznej w każdej komórce. Komórka, która zawiera cztery lub pięć chromosomów w każdej parze homologicznej to komórka poliploidalna.
Występują też zmiany w budowie komórki, co też powoduje choroby genetyczne. Do takich zmian należą: defincjencja, inwersja i translokacja.
4.PRZYKŁADY CHORÓB GENETYCZNYCH BĘDĄCYCH EFEKTEM
ABERRACJI CHROMOSOMOWYCH:
1. zespół Downa :
OBJAWY: charakterystyczny wygląd twarzy, mały nos, często nieprawidłowości w budowie czaszki, skośne oczy, fałdy skóry na szyi, upośledzenie umysłowe, niski wzros i skrócenie długości życia.
2. zespół Pataua
3. zespół Turnera.
