Jednym z pierwszych wielkich odkryć dotyczących genów było wskazanie, że mogą one ulegać zmianom. Zmiany te nazwano mutacjami. Dzisiaj wiemy, że mutacje powodowane są przez zmiany w sekwencji nukleotydowej DNA. Z chwilą gdy sekwencja DNA ulegnie zmianie, zmiana ta zostaje wprowadzona na stałe do materiału genetycznego wszystkich następnych pokoleń, ponieważ w procesie replikacji zmieniona sekwencja będzie kopiowana tak samo, jak kopiowana byłaby sekwencja normalna. W większości przypadków zmutowany gen nie wykazuje większej tendencji do dalszego mutowania niż gen pierwotny. Mutacje powodują zmiany w normalnym funkcjonowaniu materiału genetycznego, umożliwiając uczonym badanie mechanizmów dziedziczenia i molekularnych podstaw funkcjonowania genów. Mutacje są także źródłem zmienności niezbędnej dla przebiegu ewolucji w obrębie gatunków.
Geny mogą ulegać zmianom mutacyjnym różnych rodzajów. Najprostszy rodzaj mutacji, zwany mutacją punktową lub mutacją typu „substytucja zasady”, polega na zmianie w obrębie pojedynczej pary nukleotydów. Dzięki metodom inżynierii genetycznej umożliwiającym izolację genów i określanie w nich sekwencji zasad możliwe jest dziś ustalenie, w którym miejscu genu nastąpiła mutacja punktowa. Mutacje takie są często wynikiem zachodzących w trakcie procesu replikacji błędów w parowaniu zasad, np. wymiana pary AT na parę GC, CG lub TA. Taka zmiana w DNA prowadzić może do powstania zmienionego mRNA, którego translacja da łańcuch peptydowy różniący się od łańcucha normalnego tylko w jednej pozycji sekwencji aminokwasowej.
Mutacje, w wyniku których następuje zmiana jednego aminokwasu na inny, nazywane są niekiedy mutacjami „zmiany sensu”. Zamiany jednych aminokwasów na inne w cząsteczce białka mogą pociągnąć za sobą różnorodne konsekwencje. Jeśli zamiana aminokwasu następuje w miejscu znajdującym się w centrum aktywnym enzymu lub w pobliżu centrum aktywnego, aktywność enzymatyczna białka może się zmniejszyć, a nawet zupełnie zaniknąć. Mutacja „zmiany sensu” dotycząca aminokwasu leżącego z dala od miejsca aktywnego lub polegająca na zmianie na aminokwas o bardzo zbliżonym charakterze chemicznym może z kolei okazać się mutacją neutralną (niewykrywalną), przynajmniej jeśli idzie o efekt wywierany na cały organizm. Ponieważ mutacje neutralne zdarzają się stosunkowo często, prawdziwa liczba zmian mutacyjnych w DNA organizmu lub w puli genowej całego gatunku jest znacznie większa od tej, która wynika z obserwowalnych efektów mutacji.
Mutacje nonsensowne są mutacjami punktowymi, w wyniku których kodon determinujący aminokwas zostaje zmieniony w kodon terminacyjny. Mutacja nonsensowna w genie powoduje zwykle zanik funkcji produktu tego genu. W przypadku genu kodującego białko, w produkcie końcowym brakuje fragmentu łańcucha polipeptydowego odpowiadającego odcinkowi genu leżącemu za kodonem terminacyjnym.
Mutacje zmiany ramki odczytu (lub: zmiany fazy odczytu) polegają na delecji (wypadnięciu) lub insercji (wstawieniu) pary nukleotydów w obrębie cząsteczki DNA. Insercja lub delecja zasady w sekwencji DNA powoduje zmianę ramki (fazy) odczytu.
W wyniku tego przesunięcia kodony znajdujące się poniżej miejsca insercji (tj. w kierunku zgodnym z przebiegiem transkrypcji) determinują całkowicie nową sekwencję aminokwasów.
Mutacje zmiany ramki odczytu mogą powodować różnorodne efekty w zależności od miejsca insercji lub delecji w genie.
Oprócz zmiany polegającej na pojawieniu się matrycy kodującej, mutacje zmiany ramki odczytu powodują zwykle w niewielkiej odległości od miejsca mutacji pojawienie się kodonu terminacyjnego zatrzymującego syntezę i tak już zmienionego łańcucha polipeptydowego. Przesunięcie ramki odczytu w genie kodującym enzym powoduje na ogół utratę aktywności enzymatycznej białka. Jeśli enzym taki pełni ważną rolę w komórce, efekt mutacji dla organizmu może być tragiczny.
Innego rodzaju mutacje powodowane są przez zmiany w strukturze chromosomów. Zmiany tego typu wywołują zwykle liczne różnorodne efekty, dotyczą bowiem wielkiej liczby genów.
Mutacja pewnego typu, której mechanizm powstawania poznano dopiero niedawno, wywoływana jest przez sekwencje DNA zdolne do „wskakiwania” w środek genu. Te ruchome sekwencje DNA, zwane transpozonami, nie tylko zakłócają funkcje niektórych genów, ale w pewnych okolicznościach mogą także aktywować geny normalnie nieaktywne.
Wszystkie w/w mutacje występują stosunkowo rzadko i są spontaniczne: pojawiają się jako wynik błędów w replikacji DNA lub zakłóceń w przebiegu mitotycznej bądź mejotycznej segregacji chromosomów. Niektóre rejony DNA ulegają mutacjom znacznie częściej niż inne. Takie gorące miejsca mutacji, to często pojedyncze nukleotydy lub krótkie fragmenty złożone z powtarzających się nukleotydów. Mogą one zawierać nietypowe zasady, które spontanicznie zmieniają swoją strukturę. Krótkie odcinki zawierające powtarzający się mukleotyd mogą powodować „ześlizgiwanie się” polimerazy DNA. Mutacje w pewnych genach mogą się przyczyniać do wzrostu częstości mutacji w całym DNA. Powodem jest przypuszczalnie zmniejszenie przez tę mutacje precyzyjności procesu replikacji DNA.
Nie wszystkie mutacje powstają spontanicznie: liczne spośród omówionych wyżej mogą być wywołane przez czynniki znane jako mutageny. Należą do nich różne typy promieniowania jonizującego, jak promienie X, promienie gamma, promieniowanie kosmiczne, promienie ultrafioletowe. Niektóre mutageny chemiczne reagują z DNA powodując specyficzne modyfikacje zasad w nukleotydach. Prowadzi to do błędnego łączenia się zasad w komplementarne pary w trakcje replikacji DNA. Do mutagenów należą także: analogi zasad azotowych- związki chemiczne o budowie podobnej do cząsteczki zasad azotowych wchodzących w skład nukleotydów; kwas azotawy, reagujący z dezoksyrybonukleotydami, barwniki akrydynowe, niszczące strukturę podwójnego heliksu oraz benzopiren, obecny w dymie papierosowym. Cząsteczki innych mutagenów włączone są w cząsteczkę DNA, powodując po replikacji zmianę pierwotnej ramki odczytu. Obserwowana ogólna częstość mutacji jest znacznie niższa niż częstość uszkodzeń materiału genetycznego, wszystkie bowiem organizmy mają specjalne systemy enzymów, które mogą naprawiać uszkodzenia niektórych rodzajów powstające w DNA. Pomimo istnienia tych systemów, pewne nowe mutacje zostają utrwalone. W istocie każdy z nas ma prawdopodobnie jakiś zmutowany gen, który nie występował z tą właśnie mutacją u żadnego z naszych rodziców. Wprawdzie niektóre z tych mutacji mogą powodować zmiany fenotypowe, większość jest jednak niezauważalna, ponieważ są to mutacje recesywne.
Mutacje występujące w komórkach ciała (komórkach somatycznych) nie są przekazywane potomstwu. Nie oznacza to że są one bez znaczenia. Istnieje ścisły związek między mutacjami somatycznymi a rakiem. Wiele mutagenów jest również karcynogenami, tj. czynnikami wywołującymi nowotwory w organizmach wyższych.
ABERRACJE CHROMOSOMOWE
Mutacje, w których następuje zwiększenie lub zmniejszenie ilości DNA we wszystkich jądrach komórkowych organizmu prawie zawsze wywiera znaczący wpływ na jego budowę i czynności życiowe. Takie mutacje nazywamy aberracjami chromosomowymi. Występowanie aberracji chromosowych można łatwo potwierdzić lub wykluczyć, badając dzielące się komórki. Dodanie kolchicyny do komórek dzielących się mitotycznie zatrzymuje te komórki w stadium metafazy i pozwala na obserwację łatwych do analizy chromosomów metafazalnych. Wykrycie nieprawidłowości w budowie któregoś chromosomu lub np. obecność dodatkowego chromosomu w jądrze komórkowym potwierdza wystąpienie aberacji chromosomowych.
Do wykrywania tego typu mutacji służą badania prenatalne. Polegają one na pobraniu niewielkiej ilości płynu owodniowego z macicy, w której rozwija się badany płód. Płyn owodniowy zawsze zawiera pewną ilość złuszczonych komórek płodu, które można zatrzymać w stadium metafazy podziału mitotycznego i następnie zbadać pod względem ilości i jakości chromosomów.
Podczas pierwszego podziału mejotycznego chromosomy homologiczne rozchodzą się, wędrując do przeciwległych biegunów wrzeciona kariokinetycznego. Każda z gamet powstałych w wyniku mejozy ma tylko po jednym chromosomie z każdej pary homologicznej. Jeśli podczas pierwszego podziału mejotycznego któreś z włókien wrzeciona kariokinetycznego nie wykształci się prawidłowo, jedna para chromosomów homologicznych nie zostanie rozdzielona i oba chromosomy tej pary znajdą się w jednej z gamet. Przypuśćmy, że w wyniku błędów podczas mejozy prowadzącej do wytworzenia ludzkich plemników nie uległy rozdziałowi chromosomy płciowe. Wtedy jeden z plemników zamiast 23 chromosomów będzie zawierał 24 chromosomy, a drugi będzie miał tylko 22 chromosomy- nie będzie w nim ani jednego chromosomu płciowego. Jeśli plemnik zawierający 24 chromosomy zapłodni normalną komórkę jajową, rozwijający się z zygoty organizm będzie miał genotyp 47,XXY (w każdej komórce ciała 47 chromosomów, zamiast 46; jeden z chromosomów X pochodzi od matki, drugi chromosom X i chromosom Y- od ojca). O mężczyznach z genotypem 47,XXY mówimy, że są dotknięci zespołem Klinefeltera.
Jeśli komórka jajowa zostanie zapłodniona plemnikiem, w którym nie ma chromosomów płciowych, powstanie organizm o genotypie 45,X0 (w każdej komórce ciała tylko 45 chromosomów; jedyny chromosom X pochodzi od matki). Kobiety o genotypie 45,X0 cierpią na zespół Turnera. Występowanie jednego dodatkowego lub brak jednego chromosomu w komórce nazywamy neupleoidią (genotyp 2n+1lub 2n-1). Jeśli w jednej komórce zamiast dwóch chromosomów jednej pary homologicznej występują trzy, mówimy o trisomii tego chromosomu. Występowanie w którejś parze homologicznej jednego chromosomu zamiast dwóch to monosomia tego chromosomu.
Nie rozchodzenie się chromosomów homologicznych podczas podziału komórkowego nazywamy nondysjunkcją. Jeśli w jej wyniku powstanie diploidalny plemnik, który zapłodni komórkę jajową, powstanie organizm triploidalny- zawierający po trzy chromosomy każdej pary homologicznej w każdej komórce. Komórka, która zawiera cztery lub pięć chromosomów w
każdej parze homologicznej to komórka poliploidalna. Występują też zmiany w budowie komórki, co też powoduje choroby genetyczne. Do takich zmian należą: defincjencja, inwersja i translokacja.
Przykłady Chorób Genetycznych Będących Efektem Aberracji Chromosomowych:
1. zespół Downa – częstość wystęowania 1 na 700 urodzeń. Zespół właściwej trisomii 21 występuje częściej u dzieci matek starszych (ponad 40-letnich): zespół Downa związany z translokacją zdarza się też u dzieci matek młodych. Wpływ wieku ojca na częstość występowania zaburzenia jest znacznie mniejszy. Cech charakterystyczne: typowy fałd skóry nad oczami, róznego stopnia upośledzenia umysłowe, wysunięty i pofałdowany język, pojedyncza bruzda dłoniowa, wady wrodzone serca;
2. zespół Pataua – liczne wady zniekształcające; śmierć następuje w ciągu 1-3 miesięcy;
3. zespół Turnera – niski wzrost, płetwiasta szyja, niewielkie upośledzenie umysłowe, jajniki degenerują w późnym okresie życia płodowego, co prowadzi do niedorozwoju organów płciowych: płeć żeńska: brak ciałka Barra;
4. zespół Klinefeltera – mężczyzna ze stopniowo ulegającym degeneracji jądrami; powiększone sutki; w każdej komórce jedno ciałko Barra;
